来源：云上锦天城
发布日期：2025年09月09日
作者： 倪申文
美国药品专利期限延长（PTE）实质性条件中活性成分的司法理解变迁及其对专利自由实施（FTO）分析的影响
前言
美国专利法35 U.S.C. § 156节详细地规定了专利期限延长(PTE)的各项细节，其来源于1984年的Hatch-Waxman法案，其中156(a)规定了可申请PTE的专利和产品的条件，156(b)规定了PTE期间的专利保护范围，156(c)规定的PTE的计算方法，156(d)和156(e)规定了申请PTE的文件和时间要求，156(f)-(i)对于所涉及的术语特别是药物产品这一术语进行了定义。
根据35 U.S.C. § 156，可以申请PTE的专利应当保护（claim）了产品、使用产品的方法或制造产品的方法，PTE期间专利的保护范围，对于保护了产品的专利而言限于产品所批准的任何用途，对于保护了使用产品的方法的专利而言限于专利所保护的且产品被批准的任何用途，而对于保护了产品制造方法的专利而言限于用于制造获批产品的制造方法。对于什么是产品，35 U.S.C. § 156(f)明确了产品包括药物产品（drug product）和医疗器械等，并且药物产品是指新药中的活性成分（active ingredient），包括该活性成分的任何盐或酯，无论其以单个实体存在还是与另一种活性成分组合形式存在。此外，35 U.S.C. § 156(a)(5)规定获得FDA商业上市许可或使用的产品必须是该产品的首次商业上市或使用许可。结合这些相关条款，对于药物产品来说，申请PTE的条件之一是活性成分应当是首次批准上市，在此之前该活性成分或其盐或酯应当均未被批准上市，并且PTE期间的保护范围，对于保护产品的专利而言，限于获得批准的活性成分或其盐或酯及其所批准的任何用途。
实践中，对于活性成分的理解，美国司法界经历了活性分子整体论、活性部分论、再回归到活性分子整体论的循环，期间涉及多个在当时影响深远的判例。这些判例对于PTE的适格性及PTE期间的保护范围的确定具有重要参考意义。本文按时间顺序介绍了这些判例，深入剖析案例之间的关联和冲突，最后引出目前的审判标准，并分析美国目前PTE规则对专利自由实施（FTO)分析的影响。本文在文末简单介绍了中国PTE的规则及专利布局策略。
案例1：Fisons v. Quigg, 876 F.2d 99, 100 (Fed. Cir. 1989)
这是首个联邦巡回上诉法院(CAFC)审理的PTE相关案例。
Fisons持有3个专利，分别覆盖色甘酸钠（cromolyn sodium）的三种不同剂型，即喷雾剂、水溶液和吸入剂，三者都含有相同的活性成分色甘酸钠。三种剂型均获得FDA批准，随后Fisons分别申请了三个PTE，其认为35 U.S.C. § 156中的获批产品应当指获批的产品的所有成分，而不只是活性成分。三个PTE申请均被专利局拒绝，拒绝理由在于色甘酸钠吸入胶囊在此之前已被批准。35 U.S.C. § 156(f) 已经将可申请PTE的药物产品定义为新药的活性成分（active ingredienet）及其任何盐或酯，此前批准的吸入胶囊剂型与涉案的三个不同剂型包含相同活性成分色甘酸钠，从而排除了此后包含相同活性成分的其他药品获得PTE的可能性。Fisons不服，起诉至地区法院，地区法院支持了专利局的决定，Fisons上诉至CAFC。CAFC维持了地区法院的判决，并且在判决中回顾了35 U.S.C. § 156的立法过程，明确了药物产品是指活性成分，而非获批产品的所有成分。
案例2：Glaxo Operations UK Ltd. v. Quigg, 894 F.2d 392, 394 (Fed. Cir. 1990)
本案具有里程碑意义。
Glaxo获FDA批准的头孢呋辛乙酰氧乙酯片剂（CEFTIN®）是一种头孢呋辛的乙酰氧乙酯前药，此前FDA已经分别批准了两种头孢呋辛钠盐（ZINACEF®和KEFUROX®），但头孢呋辛从未被批准。专利局拒绝了Glaxo的PTE请求，认为此前批准的两种头孢呋辛钠盐与涉案头孢呋辛乙酰氧乙酯具有相同的活性部分（active moiety），但是CAFC法院指出，将35 U.S.C. § 156中的活性成分解释为活性部分是对法案的错误解读，法案使用的活性成分术语应该在普通含义（plain meaning）上来理解，此前批准的头孢呋辛钠盐不是头孢呋辛乙酰氧乙酯的盐或酯，头孢呋辛乙酰氧乙酯活性成分此前未获FDA批准，因此可申请PTE。
案例3 - Hoechst-Roussel Pharm., Inc. v. Lehman, 109 F.3d 756 (Fed. Cir. 1997)
Hoechst案涉及如何判断一个药物是否被一个专利覆盖的问题。本案中，Hoechst的包含盐酸他克林作为活性成分的Cognex™获得FDA批准用于治疗阿尔茨海默症（AD）。涉案专利US 4,631,286没有直接涉及盐酸他克林，而是保护化合物1-羟基-他克林以及使用有效量的1-羟基-他克林治疗需要增强记忆的患者的方法。盐酸他克林在给药后在体内代谢为1-羟基-他克林和其他化合物。Hoechst申请PTE，认为判断涉案专利是否保护了(claim）盐酸他克林，应当看FDA批准的药品是否侵犯其权利要求，其声称使用盐酸他克林治疗AD侵犯该专利的使用1-羟基-他克林治疗AD的方法专利，因此涉案专利保护了盐酸他克林，因而PTE应当被允许。然而专利局拒绝了PTE，认为涉案专利没有要求保护（claim）盐酸他克林。Hoechst不服，诉至地区法院，地区法院支持了专利局的观点，Hoechst上诉至CAFC，后者维持了地区法院的判决。CAFC在判决中引用Glaxo案指出，对于PTE，活性成分必须在给药时存在于药品中，而不是给药后在体内形成的代谢物。
案例4：Pfizer v. Dr. Reddy’s Laboratories, 359 F.3d 1361, 1366 (Fed. Cir. 2004)
Pfizer案判决的出现，让本来看起来直白的事情变得复杂。
Pfizer的氨氯地平苯磺酸盐（NORVASC®）获得FDA批准并申请了PTE，对应专利US 4,572,909的权利要求覆盖氨氯地平及其苯磺酸盐和马来酸盐。Dr. Reddy‘s申请氨氯地平马来酸盐上市，其依赖于Pfizer此前提交至FDA的临床数据，因为该临床数据包括苯磺酸盐和马来酸盐的试验数据。地区法院认为PTE期间专利保护范围应当仅限于氨氯地平苯磺酸盐，虽然氨氯地平马来酸盐被权利要求覆盖，但这部分不被延长期限。Pfizer上诉至CAFC，后者推翻了地区法院的判决，指出本案的活性成分是氨氯地平，无论是以苯磺酸盐还是马来酸盐给药，活性成分都一样，因此根据35 U.S.C. § 156(f)，其保护范围涵盖氨氯地平及其任何盐或酯。本案中专利局实际上延续了其在Glaxo中对于活性成分的解释（即解释为活性部分），然而不同于Glaxo案，专利局的解释在本案中得到了CAFC的支持，导致此后活性部分论成为专利局的标准解释，一直持续到2010年，使得包括下述AstraZeneca案在内的多个药物产品未能获得PTE。
案例5：AstraZeneca NEXIUM® I.V. (USPTO, 2005)
这是受活性部分论“伤害”的一个案例。
AstraZeneca的埃索美拉唑钠注射液（NEXIUM® I.V.）获得FDA批准上市，其基于US 6,143,771专利申请PTE。专利局查明， 埃索美拉唑镁盐（NEXIUM®）已经获批并申请了PTE，并且已给予了1年临时PTE延长（因对应专利US 4,738,974已届满而PTE仍然在审）。因为两者具有相同的埃索美拉唑活性部分，基于35 U.S.C. § 156中关于可申请PTE的药物产品定义是首次批准的活性成分及其任何盐或酯，而NEXIUM® I.V.并非首次批准，因此拒绝了PTE。专利局在2007年的针对复议请求的决定中引用Pfizer案进一步指出，35 U.S.C. § 156区别了活性成分及其盐或酯，因此活性成分本身不可能是盐或酯，而是基础分子（underlying molecule），即分子的非成盐或成酯形式，也就是说35 U.S.C. § 156定义的药物产品（drug product）对于基础分子、分子的盐形式和分子的酯形式均视为同一个产品，并且仅有首次批准的药物产品（无论是基础分子、其盐或其酯）才可以申请PTE。
复议请求指出，Pfizer案是在讨论PTE保护范围的框架下而不是在讨论PTE适格性的框架下做出的，因此不应适用Pfizer案，而Glaxo案应当具有约束意义，专利局针对性地进行了回复。首先，Pfizer案不仅涉及35 U.S.C. § 156的整体条款，而且涉及156(f)(2)关于药物产品这一争议术语，根据最高法院的解释，相同法案中不同部分的相同单词意欲具有相同含义。156(f)本身已表明其关于产品的定义适用于整个156节，因此无论是在PTE保护范围框架还是在适格性框架下，都具有相同且唯一的涵义。而针对Glaxo案应当具有约束意义的意见，专利局的回复就显得强词夺理：其首先指出Glaxo案没有指出活性成分这一术语不是指活性部分，其次指出Glaxo案对于活性成分本身没有争议，这与本案不同。可见，专利局混用了产品中的客观活性成分与156(f)中术语活性成分。由此可见，Glaxo案与Pfizer案确实存在难以调和的冲突，甚至连专利局都无法给出令人信服的解释，但Glaxo案此时作为先例判决仍然有效，根据美国法律，先例判决只能被在后的全席判决（En Banc. decision，法院内的全部或大多数法官出席并做出判决）推翻。
案例6：PhotoCure v. Kappos, 603 F.3d 1372 (Fed. Cir. 2010)
药品PTE的适格性标准在2010年的两个判决作出后发生了180度的转变。
Photocure的Metvixia®获得FDA批准用于治疗日光性角化症，活性成分是氨基乙酰丙酸甲酯盐酸盐（MAL盐酸盐），MAL是氨基乙酰丙酸（ALA)的甲酯。ALA盐酸盐此前已获得FDA批准用于相同适应症。Photocure基于Metvixia®及其对应专利US 6,034,267申请PTE，被专利局拒绝，理由是基于前述活性部分的理论，ALA盐酸盐和MAL盐酸盐具有共同的基础分子，即ALA，因此MAL盐酸盐不是首次获批的活性分子。Phothocure起诉至地区法院，地区法院认为Metvixia®的活性成分是MAL盐酸盐，其与ALA盐酸盐是不同的化学成分、分别具有各自的专利、需要FDA的分别批准，因此Metvixia®构成MAL盐酸盐的首次批准上市，从而撤销了专利局的判决。地区法院在判决中引用了Glaxo案，并指出“一个化合物只有在该化合物本身存在于药物中时才有资格被认定为该药物的活性成分（a compound can only qualify as the ‘active ingredient’ of a drug if that compound itself is present in the drug）”。
专利局上诉至CAFC，后者支持了地区法院的判决并且在评价Glaxo案与Pfizer案时，CAFC指出两者并不冲突，原因在于Pfizer案不涉及Glaxo案确定的活性成分是存在于给药的药品中的成分这一规则，Pfizer案是关于基于药物氨氯地平的专利在PTE期间是否可通过改变盐型来绕过的问题，对于该问题其法庭认为答案是否定的，因为产品的活性部分未改变。CAFC进一步指出，Pfizer案中的药物产品是被包括在专利范围内的盐，而Pfizer已经向FDA提供了该盐的数据，Pfizer案的决定没有改变35 U.S.C. § 156的定义，也不涉及不同的、需要完整审批程序的单独获得专利的产品（即本案所涉问题）。
这个解释看起来也不是那么令人信服，因为Pfizer案中的活性成分被确定为氨氯地平（而不是氨氯地平苯磺酸盐）才是后续关于PTE期间是否可以改变盐型来绕过专利范围的问题答案的关键。有意思的是，本案法官Newman恰好也是做出Pfizer案判决的法官，在Pfizer案中，Newman的意见被另一位法官Lourie支持因而形成多数意见，但Pfizer案的首席法官Mayer并不支持其意见并发表了异议意见。
案例7： ORTHO-MCNEIL PHARMA V LUPIN PHARMA, No. 09-1362 (Fed. Cir. 2010)
就在Photocure案的CAFC判决作出的同一天，与Photocure案相同的CAFC合议庭做出了Ortho案的判决。Ortho/Daiichi Sankyo的包含左氧氟沙星的药物（Levaquin®）获得FDA批准上市并申请了PTE，左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋对映异构体，氧氟沙星是外消旋混合物，在此之前氧氟沙星已经获得FDA批准。证据显示从氧氟沙星外消旋混合物中分离左氧氟沙星多年来未获成功，因而Ortho通过直接合成来获得，获得PTE的专利描述了合成过程并提供了左氧氟沙星相对于氧氟沙星在几乎各个方面的优势，权利要求保护了左氧氟沙星对映异构体及其作为抗菌剂的用途。专利局批准了PTE，Lupin提交简化新药（ANDA)申请并提出专利链接制度下的第IV段声明，引起专利链接诉讼，在地区法院，Lupin质疑涉案专利获得PTE的适格性，地区法院认为涉案PTE合法有效，Lupin上诉至CAFC，后者支持了地区法院的判决。该案焦点在于，在氧氟沙星已被批准的情况下，左氧氟沙星的批准是否构成首次批准。CAFC指出，FDA长久以来将对映异构体和外消旋混合物视为不同的药物，需要经历不同的药物审批过程，法院没有挑战这一做法的理由，并且确认FDA和专利局的做法符合Glaxo案确定的35 U.S.C. § 156(a)中的“产品”是指药物中存在的活性成分的规则。
案例8：Biogen International GmbH v. Banner Life Sciences, LLC, No. 20-1373 (Fed. Cir. 2020)
这个案例有助于理解35 U.S.C. § 156(f)中关于活性成分及其酯的定义。
Biogen包含活性成分富马酸二甲酯（DMF)的片剂（Tecfidera®）2013获得FDA批准，用于治疗多发性硬化，Biogen申请了PTE并获得批准,将涉案专利US 7,619,001延长至2020年6月20日。DMF进入体内后在到达药效部位之前，其中一个甲酯基团会被代谢成羧酸基团，而形成MMF。涉案专利权利要求1保护一种治疗多发性硬化的方法，包括给予包含DMF或其代谢物MMF或两者组合。2018年，Banner提交了FD&C Act的505(b)(2)申请，申请包含MMF的片剂上市。Biogen诉至地区法院，认为Banner侵权，理由是PTE期间的保护范围应当适用于具有相同活性部分的所有化合物(又回到了active moiety论）。Banner称根据35 U.S.C. § 156(b)(2)，涉案专利的保护范围仅限于获得批准的产品，即DMF或其盐或酯，而不应当包括MMF。地区法院支持了Banner的意见，判决Banner不侵权，Biogen上诉至CAFC，后者维持了地区法院的判决。CAFC在判决中引用Hoechst案判决，指出活性成分必须在给药时存在于药物产品中，因此本案的药物产品是DMF，MMF是DMF的脱酯化形式，而不是DMF的酯，因此不被包括在35 U.S.C. § 156(f)关于活性成分的定义中。
MPEP 2751节关于PTE的现行规定
现在(2025)，专利局在审查PTE对应药品的适格性问题时遵从了Glaxo案和Hoechst案确定的规则，美国专利审查指南MPEP 2751节明确，对于PTE申请时适格药品的审查，35 U.S.C. § 156所称药物产品是指在产品给药至患者之前最终剂型中的活性成分，不是给药后可能产生的任何药物形式。即使基于同一个基础分子的一种形式的药品（如盐)先前已获得批准上市，该基础分子的另一种形式（如酯）的药品所对应的专利仍可能获得PTE，即使这两种形式基于相同的机理治疗相同的疾病。MPEP 2751节继而总结出判断PTE适格性的焦点问题是“存在于最终剂型中的活性成分是否此前被FDA批准过？”，并且指出如果药物产品的活性成分、其盐或其酯均未被FDA批准过，则药物产品符合 35 U.S.C. 156(a)(5)(A)关于产品的定义，保护了该产品或其使用方法或制造方法的专利对于PTE是适格的。
然而，这个焦点问题的归纳笔者认为仍然不够准确，因为根据MPEP归纳的问题无法回答以下情况：如果此前FDA批准了基础化合物（非盐、非酯），在后批准药物是该基础化合物的盐或酯，这种情况直接受35 U.S.C. § 156规制，在后药物不构成首次批准药物而无法申请PTE，但根据MPEP所归纳的问题的回答，申请PTE的活性成分（该基础化合物的盐或酯）此前未被FDA批准过，并且申请PTE的活性成分的盐或酯均未被FDA批准过，反而得出可以适用PTE的规定。笔者认为更准确的表述应该是：存在于最终剂型中的活性成分是否与此前FDA批准的活性成分或其盐或其酯相同（Whether the product, i.e., the active ingredient of the drug product, present in the final dosage form was identical to either an active ingredient previously approved by FDA, or an ester or a salt thereof?）。
美国现行PTE规则对自由实施（FTO）检索和分析的影响
PTE期间的专利保护范围根据不同的专利类型而有所不同，但均基于获批的药物产品衍生出权利。因此，在FTO检索和分析时，首先需要确定分析对象是否有相同活性分子已获批上市，或者在分析对象是盐或酯的情况下，确定是否有基础分子已获批上市，如果两个问题的任何一个答案是肯定的，那么需要针对性检索该活性分子或基础分子相关专利，确定是否有PTE以及PTE的截止日。需要注意的是，对于药物产品专利的PTE，其保护范围是该药物产品获批的所有适应症，而对于保护使用方法的专利（一般以治疗方法权利要求呈现），其保护范围仅限于专利保护的特定且获批的适应症。美国药品专利盛行的专利丛林策略经常导致有大量专利覆盖同一个分子，专利权人可能选择其中任何一个来申请PTE，因此需要逐一确认识别。此外，美国还有多重PTE的情况存在，两个类似的药品可能获得了两个不同的PTE，这些也需要在FTO检索和分析时予以关注。
实践中有将专利检索的时间跨度扩至25年的做法以囊括可能的PTE专利，实际上在通常的20年专利期限上加上5年是无法完全覆盖PTE专利的，因为还有专利期限调整（PTA）以及受终末放弃（TD）影响的专利，此外增加额外的5年将导致检索结果中包含大量失效专利，严重影响分析判断效率。实际上，美国专利商标局提供了所有获批PTE证书的数据库（截止2025.9，大约有1050项记录），并且大多数商业专利数据库已经将该数据以及PTA数据纳入考虑范围，获得PTE/PTA的专利在延长截止日之前会被标记为有效，因而可以容易地通过法律状态来筛选有效专利。
在创新药FTO检索和分析时，由于其活性成分从未获批（成盐或成酯的创新药除外），即使检索到覆盖该创新药的有效专利，多数情况下也不必考虑PTE期间的专利侵权问题，因为创新药虽然落入某个或某些专利范围，由于PTE期间的保护范围仅由获批的有效成分衍生，而不是整个权利要求的原始范围，在该PTE专利对应的获批产品的活性成分与创新药不同（即使是单个化学基团或氨基酸残基的差别）的情况下，PTE期间的保护范围无法触及创新药。
中国的PTE规则
中国的PTE规则自2020年第四次专利法修改时创设，至2024年全部配套法规建立并完全运行以来，截止2025年9月初，共有9个药品获得相应PTE，涉及化学药（2）、生物药（5）和中药（2），涵盖附条件批准上市的药品（1）和完全批准的药品（8），囊括一类新药（7）和新增适应症（2）。
中国PTE的规则与美国有显著差别，实质性条件中最具差异性的方面在于中国允许同一活性成分的药品在获批不同适应症时可以申请不同的PTE，与之逻辑上一贯的则是中国PTE期间的保护范围仅限于申请PTE时对应的药品及相应适应症，无论是以一类新药还是改良型新药申请的PTE均是如此。这为更多药品提供了PTE机会。
此外，中国要求申请PTE的药品应当是一类新药以及特定种类的改良型新药，导致大量进口药无法获得PTE，但也看到一些跨国药企通过包含中国在内的国际多中心临床试验（例如勃林格殷格翰的IL-36R抗体佩索利单抗，1类）以及在国内进行新增适应症临床试验（例如罗氏的PD-L1抗体阿替利珠单抗，2.2类）获得了PTE。
实践中可以看到同一个活性成分可获批多达10个以上的适应症，然而想要每个适应症都要获得一个相应的PTE，专利可能不够用，因为一个专利只能获批一次PTE。此时，专利的布局策略就显得尤为重要，特别是在中国对于分案申请把控非常严格的情况下，如何获得更多覆盖同一活性成分的专利以将其用于后续不同适应症的PTE申请值得仔细研究。
倪申文 律师
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